Zanetti melakukan penampilan sulungnya untuk pasukan kebangsaan Argentina pada 16 November 1994 dalam perlawanan menentang Chile ketika di bawah kendalian jurulatih Daniel Passarella.

Zanetti telah dipanggil untuk mewakili Argentina ke kejohana Piala Dunia 1998 di Perancis. Beliau beraksi dalam perlawanan sulung Argentina di kejohanan itu semasa menentang Jepun yang berkesudahan kemenangan 1-0 berpihak kepada Argentina.[27] Dalam perlawanan pusingan ke-16, beliau menyudahkan jaringan melalui sepakan percuma oleh Juan Sebastián Verón semasa menentang England sekali gus menjadikan keputusan perlawanan seri 2-2.[28] Argentina akhirnya menang 4-3 menerusi penentuan penalti namun tersingkir di peringkat suku akhir kepada Belanda.[29]

Zanetti dipilih oleh jurulatih Marcelo Bielsa untuk ke kejohanan Piala Dunia 2002. Beliau beraksi dalam tiap-tiap perlawanan Argentina sepanjang kejohanan tersebut namun pasukannya terpaksa pulang awal walaupun meraih kemenangan dalam perlawanan pertama mereka.

Zanetti meraikan penampilannya ke-100 untuk Argentina setelah membantu pasukannya meraih kemenangan ke atas Mexico dalam aksi separuh akhir Piala Konfederasi FIFA 2005 pada 26 Jun 2005 di samping beliau dinobatkan sebagai pemain terbaik perlawanan. [30]

Walaupun beliau banyak tampil dalam aksi kelayakan ke Piala Dunia, namun jurulatih José Pékerman tidak memanggilnya ke skuad Piala Dunia 2006 yang mencetuskan kontroversi.[31] Sebaliknya, Lionel Scaloni menjadi pilihan jurulatih untuk dipilih ke dalam skuad Piala Dunia 2006.

Di bawah bimbingan jurulatih baru Alfio Basile, Zanetti telah dipanggil untuk menghadapi perlawanan persahabatan menentang Perancis pada 7 Februari 2007. Beliau beraksi dengan cemerlang dan membantu Javier Saviola untuk menjaringkan gol tunggal permainan sekali gus membantu Argentina meraih kemenangan pertama di bawah kendalian Basile.[32] Pada tahun yang sama, Zanetti menjadi naib kapten Argentina untuk kejohanan Copa América 2007 dan pasukannya telah mara ke final sebelum tunduk kepada Brazil.

Pada April 2007, Zanetti teah diberi Anugerah Giuseppe Prisco.[33] Selepas persaraan Roberto Ayala, Zanetti mewarisi lilitan kapten pasukan. Dalam perlawanan kelayakan Piala Dunia menentang Bolivia pada 17 November 2007, beliau menjadi pemain terbanyak melakukan penampilan bersama Argentina.[34]

Zanetti tetap menjadi tonggak utama pasukan di bawah kendalian jurulatih baru Diego Maradona, walaupun Javier Mascherano mengambil alih peranan kapten pasukan atas permintaan Maradona.[35] Walaupun merangkul trofi Liga Juara-Juara bersama Inter, Zanetti dan rakan sepasukannya di Inter, Esteban Cambiasso tidak terpilih ke dalam skuad Piala Dunia 2010. Keputusan ini dikecam hebat oleh pengulas dari Amerika Selatan dan juga Eropah. Sebaliknya, pemain yang berusia 30 tahun iaitu Ariel Garcé yang hanya memperoleh dua panggilan dalam tempoh lima tahun[36] menerima panggilan mengejut namun beliau langsung tidak beraksi dalam sebarang perlawanan di kejohanan tersebut. Tempat Zanetti diambil oleh pemain Newcastle United yang beraksi di divisyen kedua England, Jonás Gutiérrez.[37]

Pada 20 Ogos 2010, jurulatih Argentina Sergio Batista memanggil Zanetti untuk menghadapi perlawanan persahabatan menentang Sepanyol pada 7 September 2010. Dalam perlawanan itu, beliau bersama pemain legenda Gabriel Batistuta telah menerima penghormatan oleh Persatuan Bola Sepak Argentina oleh kerana karier mereka yang menakjubkan selain meraih tepukan gemuruh daripada 48,000 orang penonton.[38] Beliau sekali lagi dipanggil untuk menghadapi perlawanan persahabatan menentang Jepun pada Oktober 2010 tetapi diketepikan pada saat-saat akhir kerana mengalami kecederaan.[39]

Zanetti merupakan antara anggota skuad Argentina bagi kejohanan Copa América 2011 yang berlangsung di tanah airnya sendiri. Beliau beraksi dalam keempat-empat perlawanan Argentina sepanjang kejohanan tersebut yang menyaksikan pasukannya terkandas di peringkat suku akhir kepada Uruguay.[40]